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劉東戈教授|追本溯源—2B3D是CSCO推薦具有重要意義的MSI檢測位點

時間：2021-12-09 來源：作者：我要糾錯

導(dǎo)讀：近幾年，MSI在指南共識中的推薦地位不斷上升，MSI檢測結(jié)果在指導(dǎo)免疫治療上有很強的特異性。因此，獲取更準確的MSI狀態(tài)與患者獲益息息相關(guān)，有研究表明不同位點在中國人群中MSI檢出率不同，指南推薦的位點（2B3D NCI Panel）檢出率比沒有指南推薦的位點（6個單核苷酸位點）檢出率高一倍（13.5% VS 6.31%）。本文中，劉東戈教授將為大家溯源為何2B3D是CSCO指南推薦的具有重要意義的MSI檢測位點：

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（Microsatellite instability，MSI）現(xiàn)已成為非常重要的泛癌種標志物，美國癌癥研究中心不分腫瘤發(fā)生部位，將所有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）的腫瘤定義為MSI-H腫瘤，相比MSS或MSI-L腫瘤，MSI-H腫瘤能夠從免疫治療中顯著獲益。因此，MSI現(xiàn)在最重要的臨床意義就是指導(dǎo)泛癌種實體瘤免疫治療。除此之外，MSI檢測不僅是篩查林奇綜合征的重要手段，其檢測結(jié)果還能預(yù)測胃腸腫瘤預(yù)后，指導(dǎo)術(shù)后化療方案制定。

基于MSI的重要臨床檢測意義，中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布的CSCO腫瘤診療指南中，多個癌種指南都強烈推薦MSI檢測，包括CSCO結(jié)直腸癌診療指南（I級推薦）、CSCO胰腺癌診療指南（I級推薦）、CSCO胃癌診療指南（I級推薦）、CSCO食管癌診療指南（I級推薦）、CSCO卵巢癌診療指南（III級推薦）、CSCO膽道惡性腫瘤診療指南（III級推薦）、CSCO前列腺癌診療指南。

而針對MSI的檢測，CSCO指南唯一推薦的檢測Panel，即由2個單核苷酸位點和3個雙核苷酸位點組成的2B3D NCI Panel（BAT-25、BAT-26、D2S123、D17S250、D5S346），并給出了判定標準：5個位點中2個及2個以上的位點不穩(wěn)定為MSI-H；1個位點不穩(wěn)定為MSI-L；所有位點均穩(wěn)定為MSS。

圖 1 CSCO指南唯一推薦2B3D NCI Panel作為MSI檢測Panel

人類基因組中已知的微衛(wèi)星位點數(shù)目多達1900多萬個[1]，由于前人的不斷篩選和驗證，最終2B3D NCI Panel成為CSCO指南唯一推薦的MSI位點。最早微衛(wèi)星不穩(wěn)定這種現(xiàn)象是在遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（HNPCC，即林奇綜合征）中被發(fā)現(xiàn)，當時Aaltonen教授團隊在HNPCC和散發(fā)性結(jié)直腸癌的腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)一些雙核苷酸重復(fù)的微衛(wèi)星位點長度發(fā)生了變化，當時定義為復(fù)制錯誤（Replication Errors，RER）也就是后來的MSI，并且研究團隊發(fā)現(xiàn)在HNPCC中這種現(xiàn)象的占比高達86%[2]。同一時期，Thibodeau教授團隊研究發(fā)現(xiàn)MSI多發(fā)于近端結(jié)腸且與患者生存期延長呈顯著相關(guān)[3]。

圖 2 HNPCC與散發(fā)性結(jié)直腸癌中均發(fā)現(xiàn)RER現(xiàn)象（2）

正因為MSI與HNPCC有非常大的相關(guān)性，MSI在早期也被用于篩查HNPCC，美國癌癥研究中心（NCI）成立的針對微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測的國際工作小組在1997年底舉辦了國際研討會來總結(jié)和統(tǒng)一標準。研討會將RER、MSI、MMP（microsatellite mutation phenotype）等描述微衛(wèi)星不穩(wěn)定現(xiàn)象的術(shù)語統(tǒng)稱為了MSI，并再次明確MSI的定義：即相比正常細胞，腫瘤細胞中的微衛(wèi)星位點的重復(fù)單元數(shù)目改變導(dǎo)致的DNA長度變化。

除此之外，研討會通過回顧總結(jié)大量既往針對MSI檢測位點檢測性能評估的研究，最終，統(tǒng)一了以PCR方法檢測2B3D 這5個最具代表性位點的方式來完成MSI檢測并明確了判讀標準，最終形成了第一個針對MSI檢測的國際共識指南——NCI 指南（Bethesda指南）[4]，這也是2B3D NCI Panel的誕生。

圖 3 1997年2B3D NCI Panel的提出與診斷標準制定（4）

2B3D NCI Panel被提出后得到了廣泛推廣和認可。同時，隨著研究者們不斷累積研究數(shù)據(jù)，人們對MSI的了解也更加深入。法國人類多態(tài)性研究中心發(fā)現(xiàn)，基于高加索人群和非洲人群數(shù)據(jù)，單核苷酸位點的MSI檢測靈敏度略高于雙核苷酸位點，并且采用單純由5個單核苷酸位點（BAT25、BAT26、NR21、NR22、NR24）組成的Pentaplex Panel同樣能夠勝任MSI檢測[5]。但值得注意的是，位點的檢測特異性在不同人群中是不一樣的，這個研究中的數(shù)據(jù)就明確顯示這5個單個苷酸位點在高加索人中的特異性更高，非洲人群中特異性更低，這預(yù)示著不同種族的最適檢測Panel可能會不一樣。

圖 4 Pentaplex Panel單苷酸位點數(shù)據(jù)顯示不同人群的檢測特異性存在差（5）

而后，美國Promega公司將Pentaplex Panel中的NR22位點替換成MONO27，組成了適合歐美人群的5個單核苷酸位點MSI檢測Panel——Promega Panel，并加以推廣。因此，2B3D NCI Panel和Promega Panel逐漸成為MSI檢測的主流，廣泛被國內(nèi)外眾多研究者使用，是NCCN指南和其他共識中推薦的兩個檢測Panel。同時，眾多免疫檢查點抑制劑的大型臨床試驗也都采用這兩個Panel對MSI進行檢測。

而2B3D NCI Panel從眾多檢測Panel中脫穎而出成為CSCO指南推薦的檢測位點是有原因的。首先2B3D NCI Panel從被提出以來至今，仍被眾多國內(nèi)外指南共識所推薦，可見其穩(wěn)定性和可靠性；其次，前文研究結(jié)論已經(jīng)證實，不同檢測位點對不同人群的檢測特異性是不一樣的，所以，檢測性能也會有差異。有大量基于中國人群不同位點的檢測數(shù)據(jù)顯示，2B3D NCI Panel在中國人群中的檢測性能最高，其次是Promega Panel[1, 6-7]。

表 1 國內(nèi)既往MSI-H檢出率與檢測位點報道匯總

綜上所述，國內(nèi)權(quán)威CSCO臨床診療指南推薦2B3D NCI Panel作為MSI的檢測位點，不僅因為2B3D NCI Panel是穩(wěn)定可靠的MSI檢測試劑盒，并且與歐美人群相比可能不同的是，2B3D NCI Panel在中國人群中檢出率更高，可達到13.5%。

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