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原料藥質(zhì)量是藥品質(zhì)量控制的關(guān)鍵和源頭，其中，雜質(zhì)研究是質(zhì)量研究的關(guān)鍵點(diǎn)，也是難點(diǎn)之一。根據(jù)ICH Q3A（R2）指南，藥品雜質(zhì)分為無機(jī)雜質(zhì)（inorganic impurities)、有機(jī)雜質(zhì)（organic impurities) 和殘留溶劑（residual solvents) 3類。

無機(jī)雜質(zhì)主要是指原料藥制備過程中加入的催化劑、無機(jī)鹽、配體、試劑等；有機(jī)雜質(zhì)主要是指起始物料、中間體、副產(chǎn)物等工藝雜質(zhì)，以及藥物在儲存期間產(chǎn)生的降解產(chǎn)生的揮發(fā)性或者非揮發(fā)性的雜質(zhì)；殘留溶劑主要是原料藥合成過程作為載體用于制備溶液或混懸液的液體。

在一定程度上，雜質(zhì)控制水平反映了藥物質(zhì)量，那么壓力就給到了原料藥企業(yè)。如何在保證原料藥質(zhì)量的同時，有效控制雜質(zhì)的含量呢？而且，隨著新藥開發(fā)的進(jìn)程，雜質(zhì)研究的深度和廣度都在增加，又該如何應(yīng)對？

5月26日，博騰股份小分子事業(yè)部分析研發(fā)總監(jiān)蔣慧娟作了《原料藥分析方法開發(fā)思路與案例分享》直播講課，或許從中可以找到答案。

分析方法是為完成各種檢測項(xiàng)目而設(shè)定和建立的測試方法，是了解雜質(zhì)信息的重要手段。根據(jù)ICH Q14草案，分析方法開發(fā)目的是在可報(bào)告范圍內(nèi)，以規(guī)定的專屬性/選擇性、準(zhǔn)確度和/或精密度，對分析物的一項(xiàng)或多項(xiàng)屬性進(jìn)行測定。

《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》（2005）中指出，分析方法通常包括：分析方法原理、儀器及儀器參數(shù)、試劑、系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)、供試品溶液制備、對照品溶液制備、測定、計(jì)算及測試結(jié)果的報(bào)告等。

伴隨新藥開發(fā)的進(jìn)程，原料藥的生產(chǎn)工藝和參數(shù)不斷變化，相應(yīng)的分析方法也要改進(jìn)，因此就要不斷的進(jìn)行方法開發(fā)和優(yōu)化，以獲得適用于預(yù)期目的的分析方法，由此開啟了分析方法的生命周期閉環(huán)。

下圖概述了藥物開發(fā)不同階段分析方法的要求。

鑒于此前關(guān)于分析方法開發(fā)一直沒有權(quán)威官方指南，因此CDE在藥物開發(fā)不同階段分析方法發(fā)布了區(qū)域性指導(dǎo)原則。比如在《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥 I期臨床試驗(yàn)申請藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》中關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的一些共性問題：申報(bào)者僅簡單提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，缺少提供部分關(guān)鍵項(xiàng)目的分析方法、未提供關(guān)鍵項(xiàng)目分析方法必要的驗(yàn)證信息。

對此CDE提出的一般性要求為：參照《新藥 I 期臨床試驗(yàn)申請技術(shù)指南》相關(guān)要求研究并制定臨床試驗(yàn)樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以表格形式提供相關(guān)檢測項(xiàng)目和可接受限度要求。注意提供關(guān)鍵項(xiàng)目（例如有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、金屬催化劑及金屬試劑殘留、遺傳毒性雜質(zhì)、溶出度/釋放度、含量等）的具體分析方法，以及必要的方法學(xué)確認(rèn)信息（例如至少包括專屬性、靈敏度等）。

《化學(xué)藥品創(chuàng)新上市申請前會議藥學(xué)共性問題及相關(guān)技術(shù)要求》關(guān)于原料藥有關(guān)物質(zhì)研究和控制也存在一定的問題：原料藥雜質(zhì)譜分析不充分；有關(guān)物質(zhì)分析方法檢出能力不足；雜質(zhì)控制及限度制定依據(jù)不充分。

CDE提出的一般性要求為：參照 ICH Q3A 等相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行雜質(zhì)研究，全面分析雜質(zhì)的來源，進(jìn)行清除、轉(zhuǎn)化研究，合理制定控制策略，提供完整的雜質(zhì)譜研究信息和資料。

應(yīng)對加速和長期試驗(yàn)中超過鑒定限的降解雜質(zhì)進(jìn)行歸屬研究，關(guān)注影響因素試驗(yàn)條件下降解雜質(zhì)的研究，增強(qiáng)對降解途徑的理解。如生產(chǎn)工藝發(fā)生變更，應(yīng)分析研究可能產(chǎn)生的新雜質(zhì)，考察有關(guān)物質(zhì)方法的適用性。

有關(guān)物質(zhì)分析方法應(yīng)充分驗(yàn)證，合理選擇雜質(zhì)定量方法，例如，應(yīng)評估外標(biāo)法、加校正因子的自身對照法等定量方法，考慮雜質(zhì)對照品制備的難易程度和持續(xù)提供情況，主成分作為對照的合理性等。

根據(jù) ICH Q3A 等相關(guān)指導(dǎo)原則合理設(shè)定雜質(zhì)限度，限度的制定需有動物安全性試驗(yàn)依據(jù)，必要時應(yīng)重新進(jìn)行動物安全性試驗(yàn)。

另外，我們值得補(bǔ)充的一點(diǎn)是，在ICH Q14填補(bǔ)了分析方法開發(fā)工具的空白。解析詳情可直接查看《填補(bǔ)空白，ICH發(fā)布分析方法開發(fā)指南及驗(yàn)證指南》。

根據(jù)ICH Q14，對產(chǎn)品和工藝的理解（ICH Q8和ICH Q11“原料藥開發(fā)和生產(chǎn)”），可識別出需要分析檢測以進(jìn)行控制的質(zhì)量屬性，這些屬性的描述可見目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP），檢測需求可記錄在ATP(analytical target profile，分析目標(biāo)文件）中，構(gòu)成了分析方法開發(fā)的基礎(chǔ)。

ATP包括對預(yù)期目的的描述、待測產(chǎn)品屬性的詳細(xì)信息以及相關(guān)性能特性與相關(guān)性能標(biāo)準(zhǔn)，它有助于技術(shù)選擇、方法設(shè)計(jì)和開發(fā)以及后續(xù)性能監(jiān)測和分析方法的持續(xù)改進(jìn)。在整個生命周期內(nèi)對ATP進(jìn)行維護(hù)，也可將其用作生命周期管理的依據(jù)，以確保分析方法始終適用于預(yù)期用途。

開發(fā)特定的分析方法開發(fā)過程需要關(guān)鍵步驟，首先要確定正在開發(fā)的方法類型，確定所開發(fā)的方法是用于檢測還是純度、殘留溶劑或粒度等確定。并且還需要確定化合物的性質(zhì)（活性藥物成分、賦形劑等），以及選擇技術(shù)。

對此，蔣總特對原料藥分析開發(fā)中檢測項(xiàng)目及其分析方法的實(shí)踐作出了如下概述。

原料藥分析方法開發(fā)概覽表

分析方法被開發(fā)出來后，還需要對該方法進(jìn)行優(yōu)化，因?yàn)槊糠N分析方法都必須適合其預(yù)期用途和階段。完成優(yōu)化之后，驗(yàn)證分析方法成為接下來的工作重點(diǎn)，這一步也是API成功的關(guān)鍵。本文重點(diǎn)分享博騰制藥在有關(guān)物質(zhì)通用分析方法開發(fā)的流程。該流程分為4步，首先完成樣品準(zhǔn)備和技術(shù)選擇，然后進(jìn)行方法篩選，之后再進(jìn)行方法優(yōu)化，最后對方法進(jìn)行確認(rèn)或預(yù)驗(yàn)證。

博騰引入ACD/Labs 預(yù)測雜質(zhì)及API的pKa,  LogD等輔助方法開發(fā)。同時根據(jù)雜質(zhì)譜情況，使用包含起始物料、中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物、降解雜質(zhì)等的樣品用于方法開發(fā)。另外粗品和強(qiáng)制降解樣品也會考慮。

此步驟的主要目的是篩選不同的色譜柱、不同pH值的流動相和不同有機(jī)溶劑，根據(jù)檢測能力及ACD/Labs輔助判斷篩選結(jié)果。

初步篩選之后會進(jìn)行進(jìn)一步的方法優(yōu)化，優(yōu)化參數(shù)比如梯度、檢測波長、流速、色譜柱、柱溫、樣品濃度、進(jìn)樣體積等。同時ACD/Labs 輔助單因素或多因素優(yōu)化，初步確定最佳色譜條件，大大提高方法優(yōu)化效率。

初步確定方法之后，需要對方法進(jìn)行確認(rèn)或預(yù)驗(yàn)證，具體項(xiàng)目包括專屬性（包括強(qiáng)制降解實(shí)驗(yàn)），LOD&LOQ，方法耐用性等。若需要，再做方法優(yōu)化，確定最終色譜條件。 

以上流程完成后，會生成原料藥有關(guān)物質(zhì)開發(fā)的報(bào)告。

原料藥分析方法開發(fā)是質(zhì)量研究中的重點(diǎn)和難點(diǎn)，其需要非常豐富的專業(yè)知識，且各國藥監(jiān)管理局也一直在提高監(jiān)管要求的標(biāo)準(zhǔn)�？偟膩碚f，分析方法開發(fā)是一項(xiàng)由多年經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)和戰(zhàn)略思維磨練出來的技能，并以健全的科學(xué)流程為后盾。所以合適且有豐富經(jīng)驗(yàn)的CDMO能幫助企業(yè)大大縮短從臨床前到商業(yè)化的生命周期，為新藥的開發(fā)保駕護(hù)航。

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