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高血壓病治療的聯(lián)合用藥和復(fù)方制劑

時(shí)間：2019-02-24 來(lái)源：作者：我要糾錯(cuò)

一線抗高血壓藥物有六類，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（A： angiotensin converting enzyme inhibitors， ACE I）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑或拮抗劑（A： angiotensin Ⅱ receptor blockers or antagonists， ARB）、β受體阻滯劑（B： beta-blockers）、鈣拮抗劑（C： calcium antagonists）、利尿劑（D： diauretics）、α1 受體阻滯劑。吲哚帕胺（鈉催離）是一種兼有鈣拮抗作用的利尿劑。

α1 受體阻滯劑由于對(duì)高血壓患者（尤其合并心衰、冠心�。┑乃劳雎薀o(wú)顯著降低，甚至還有升高趨勢(shì)，因此該類藥物臨床應(yīng)用日趨減少，已逐漸淡出一線抗高血壓藥物范疇。目前臨床上使用最多的一線抗高血壓藥物主要是前五類，可簡(jiǎn)單用AB/CD來(lái)表示。降壓藥物的選藥原則應(yīng)考慮四個(gè)方面，即降壓效果、臨床情況、生活質(zhì)量和藥物費(fèi)用。降壓藥物的選藥方法目前基本上都是采用個(gè)體化選藥方法。

根據(jù)高血壓患者的不同情況，這六類藥物都可作為首選藥物。但是，在高血壓患者中，只有30%的病人僅用一種藥物可使血壓控制到目標(biāo)水平，而70%的病人需要聯(lián)合應(yīng)用兩種或更多藥物才能使血壓獲得理想控制。為了更有效地控制血壓，同時(shí)又不至于產(chǎn)生明顯的不良反應(yīng)，小劑量聯(lián)合用藥已成為現(xiàn)代高血壓治療的原則之一。藥物的聯(lián)合除了有其一般的原則外，要真正得到最佳聯(lián)合，還必須考慮病人的多種個(gè)體因素。個(gè)體化、小劑量、達(dá)標(biāo)優(yōu)化聯(lián)合、降低總風(fēng)險(xiǎn)是當(dāng)前的降壓治療原則。

1 降壓藥聯(lián)合的原則

1.1 增強(qiáng)療效- 減少不良反應(yīng)原則

這是降壓藥聯(lián)合應(yīng)用的核心原則。合理聯(lián)合使用不同類藥物，不僅能使各類藥物的降壓作用相加或增強(qiáng)，還可減少不良反應(yīng)。ACE I與噻嗪類利尿劑合用，前者可減輕后者引起的低鉀血癥和對(duì)抗后者引起的交感激活，后者帶來(lái)的血容量相對(duì)減少可增強(qiáng)前者的降壓作用。ACEI與鈣拮抗劑合用可通過(guò)不同的機(jī)制降低外周血管阻力而增強(qiáng)降壓作用，而且可明顯減少單用鈣拮抗劑引起的水腫不良反應(yīng)，適用于中、重度高血壓。

ACEI、ARB和β受體阻滯劑抑制腎素- 血管緊張素- 醛固酮系統(tǒng)的活性，而鈣拮抗劑和利尿劑激發(fā)這個(gè)系統(tǒng)的活性，因此前三類藥與后兩類藥聯(lián)合應(yīng)用就比較合理。β阻滯劑與二氫吡啶類鈣拮抗劑合用其降壓作用相加，而且前者還可減輕后者引起反射性心率增快的不良反應(yīng)，并能提高治療冠心病的療效。β阻滯劑可拮抗利尿劑增加腎素分泌、升高血漿腎素活性的作用。β阻滯劑與α1 阻滯劑聯(lián)用也能增強(qiáng)療效，前者尚能抵消后者引起的心動(dòng)過(guò)速不良反應(yīng)。

一般認(rèn)為利尿劑可與各類降壓藥聯(lián)用，不僅能增強(qiáng)降壓作用，而且能減輕其他某些降壓藥（如β阻滯劑、α1 阻滯劑）引起的水鈉潴留，ACE I和ARB的輕度潴鉀作用可對(duì)消利尿劑使血鉀減少的不良反應(yīng)，利尿劑可算得上聯(lián)合降壓中的最佳“配角”。如果三種以上降壓藥聯(lián)合應(yīng)用，其中一種應(yīng)是利尿劑，否則很難達(dá)到理想的降壓效果。但由于β阻滯劑和利尿劑對(duì)血脂和血糖代謝均有一定的不良影響，還可引起性功能障礙，所以不宜長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用。

1.2 小劑量聯(lián)合原則

關(guān)于降壓藥的劑量，除β阻滯劑、α1 阻滯劑外，其他降壓藥一般不會(huì)用三個(gè)以上的劑型劑量（如福辛普利1片為10mg，此即一個(gè)劑型劑量），這是因?yàn)樗薪祲核幎加幸欢ǖ牟涣挤磻?yīng)，若通過(guò)不斷增加一種藥物的劑量來(lái)增加療效，其代價(jià)可能是增加該藥物的不良反應(yīng)。目前公認(rèn)，降壓藥聯(lián)合用藥應(yīng)采取小劑量聯(lián)合，多數(shù)降壓藥用一個(gè)劑型劑量，少數(shù)必要情況下可用二或三個(gè)劑型劑量，雙氫克尿噻只用半個(gè)或一個(gè)劑型劑量。此外，目前國(guó)外進(jìn)口的降壓藥的有效性和安全性較好，但價(jià)格還比較高，我國(guó)不少病人尚難以承受長(zhǎng)期應(yīng)用這些藥物的費(fèi)用。因此，在實(shí)際臨床工作中有時(shí)要求我們考慮這一因素而不能把進(jìn)口藥的劑量用大。

1.3 量加倍- 藥加種序貫原則

當(dāng)一種首選藥的一個(gè)劑型劑量未能使血壓下降到目標(biāo)水平時(shí)，可將劑量加大1倍，或者加用第二種藥；如血壓仍未下降到目標(biāo)水平，可將第二種藥劑量加大1倍，或加用第三種藥；如血壓仍未下降到目標(biāo)水平，可將第三種藥劑量加大1倍，或加用第四種藥；如血壓仍然未下降到目標(biāo)水平，應(yīng)分析原因（是否為繼發(fā)性高血壓，是否為已合并嚴(yán)重靶器官損害如腎功能不全，是否為所用藥物尚未能針對(duì)其高血壓的發(fā)病機(jī)制，或者是頑固性高血壓），采取相應(yīng)的治療方法或調(diào)整降壓藥種類。降壓藥的啟用應(yīng)該根據(jù)血壓水平即高血壓級(jí)別從1～3種藥開始，然后再根據(jù)療效進(jìn)行藥物種類和劑量的“微調(diào)”。一個(gè)具體的高血壓患者究竟需幾種降壓藥才能達(dá)到血壓控制的目標(biāo)水平，這多取決于高血壓的程度。綜合國(guó)際上許多大型臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：所需降壓藥個(gè)數(shù)=高血壓級(jí)別數(shù)±1。如1、2、3 級(jí)高血壓常需降壓藥0 ～2、1 ～3、2 ～4 種。高血壓急癥還需靜脈使用降壓藥。

1.4 其他因素同控原則

高血壓患者常常合并冠心病等其他危險(xiǎn)因素，如吸煙、血脂異常、

糖尿病

和肥胖等等，是否兼顧治療這些危險(xiǎn)因素也嚴(yán)重影響高血壓病預(yù)后，因此必須同時(shí)控制。此外，高血壓患者50%以上合并其他各種內(nèi)科疾病，或者高血壓本身已經(jīng)導(dǎo)致靶器官損害，在選擇降壓藥時(shí)必須考慮這些因素。綜合干預(yù)，降低心血管病的總體危險(xiǎn)。

2 降壓藥聯(lián)合的常用方案

一般認(rèn)為， AB /CD五類降壓藥中，斜線不同側(cè)的藥物聯(lián)合應(yīng)用是適合的。常用聯(lián)合方案有：ACE I +利尿劑， ACEI +鈣拮抗劑， ARB +利尿劑，ARB +鈣拮抗劑，β阻滯劑+利尿劑，β阻滯劑+二氫吡啶類鈣拮抗劑。β阻滯劑+α1 阻滯劑也是可用方案之一。β阻滯劑與利尿劑雖然可以聯(lián)合，但由于擔(dān)心長(zhǎng)期聯(lián)合使用可能對(duì)代謝帶來(lái)不良影響，目前學(xué)術(shù)上對(duì)其不看好。

3 降壓藥之間的配伍禁忌

3.1 同類藥物不能聯(lián)合應(yīng)用

比如美托洛爾和比索洛爾同屬β阻滯劑，不能聯(lián)用。但在確實(shí)必要的情況下，硝苯地平可與維拉帕米聯(lián)用，這是一個(gè)例外，不過(guò)臨床上不要泛用這種聯(lián)合，因?yàn)橛行У膬?yōu)秀的降壓藥不少，這種聯(lián)合并非是優(yōu)秀的聯(lián)合方式，只能算非禁忌聯(lián)合。不同作用機(jī)制的利尿劑可以聯(lián)合。

3.2 AB /CD斜線同側(cè)藥物不必聯(lián)合應(yīng)用

從理論上說(shuō)，AB /CD五類降壓藥中，斜線同側(cè)的藥物一般無(wú)必要聯(lián)合用來(lái)治療高血壓，部分理由是它們的降壓機(jī)制相似，所以斜線同側(cè)的藥物不宜作首選聯(lián)合。但斜線同側(cè)的藥物并非禁忌聯(lián)合，實(shí)際臨床應(yīng)用中對(duì)那些血壓較難控制的患者這種聯(lián)合很普遍，如ACE I +β阻滯劑，利尿劑+鈣拮抗劑，甚至還聯(lián)用ACE I和ARB。

3.3 β阻滯劑不宜與下列藥物合用

與可樂定合用會(huì)加重心動(dòng)過(guò)緩，突然停用可樂定則可能導(dǎo)致β阻滯劑誘發(fā)反跳性高血壓，甚至心腦血管意外。與胍乙啶合用因兩者都能降低心排血量，可誘發(fā)心衰和體位性低血壓。與哌唑嗪合用容易出現(xiàn)哌唑嗪首劑反應(yīng)，故在高血壓開始治療時(shí)兩者不宜聯(lián)合。與維拉帕米、硫氮酮合用會(huì)加重心動(dòng)過(guò)緩、心臟傳導(dǎo)阻滯和心衰，甚至心跳停搏。

3.4 其他幾個(gè)聯(lián)合禁忌

胍乙啶與哌唑嗪，二氮嗪與呋塞米聯(lián)用可引起嚴(yán)重的體位性低血壓。可樂定與甲基多巴聯(lián)用會(huì)加重各自的嗜睡和心動(dòng)過(guò)緩不良反應(yīng)。ACEI與保鉀利尿劑合用可導(dǎo)致高鉀血癥。噻嗪類利尿劑與二氮嗪合用可使血糖升高，因此糖尿病患者不宜使用。

4 降壓藥的復(fù)方制劑

有人總結(jié)出降壓治療過(guò)程中一種規(guī)律—“10定律”，即平均每降低10mmHg血壓就要增加一種降壓藥物，為達(dá)到目標(biāo)血壓常需要三種以上降壓藥物合用，因此選用每日口服1次和藥物間相互作用少的降壓藥物顯得尤為重要。為了滿足廣大高血壓患者的需要和提高服藥依從性，降壓藥的復(fù)方制劑應(yīng)運(yùn)而生。

我國(guó)早在20世紀(jì)60年代就開始研制復(fù)方降壓藥物，先后研制并應(yīng)用的復(fù)方制劑有多種，但多選擇中樞作用藥或利尿劑作為搭配藥。以中樞作用藥與利尿劑聯(lián)合為主的復(fù)方制劑：復(fù)方降壓片、復(fù)方降壓素片、復(fù)方降壓膠囊、復(fù)方利血平片、復(fù)方可樂定、復(fù)方地舍平片（降壓樂，安降樂）、復(fù)方催壓降片、復(fù)方降壓平片（北京降壓0號(hào)）、常藥降壓片、脈舒靜片、降壓靜片、維壓靜片、安降片。以中樞作用藥與擴(kuò)血管藥聯(lián)合的：安達(dá)血平（阿達(dá)芬）。以ACEI與利尿劑聯(lián)合的：復(fù)方卡托普利片（克甫定）。以α受體阻滯劑與利尿劑聯(lián)合的：復(fù)哌嗪。以利尿劑與利尿劑聯(lián)合的：復(fù)方氨苯蝶啶（利降平）、復(fù)方阿米洛利片（武都力，蒙達(dá)清）。中西藥合劑：新降片、復(fù)方羅布麻片、珍菊降壓片（菊樂寧降壓片）、安速降壓片。國(guó)外的復(fù)方降壓制劑起步比我們晚，但選擇的藥物比我們新（表1）。我國(guó)的復(fù)方降壓制劑的最大缺憾是大型臨床試驗(yàn)不足。