國際糖尿病學(xué)會最新的對代謝綜合征的定義中,中心性(腹型)肥胖是必備條件,其次還要求包括其他四項指標(biāo)中的兩項(甘油三酯高、高密度脂蛋白膽固醇低、高血壓、空腹血糖大于100 mg/dl)。在代謝綜合征中胰島素抵抗是核心。
它使胰島素不能有效地促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入肌肉、脂肪組織等,從而引起高血糖。近20年來,學(xué)術(shù)界對代謝綜合征發(fā)生機制的認(rèn)識,強調(diào)肥胖是胰島素抵抗主要的驅(qū)動力,脂肪組織是胰島素抵抗的決定因素。這是因為脂肪組織釋放游離脂肪酸(FFA),FFA在引發(fā)胰島素抵抗中起重要作用。另外,脂肪組織是內(nèi)分泌器官,分泌許多脂肪因子或脂肪細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子等。這些因子在胰島素抵抗,糖、脂代謝紊亂,動脈粥樣硬化發(fā)生中起重要作用。脂肪細(xì)胞還分泌腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的所有組分如血管緊張素Ⅰ和Ⅱ等,這也可能是肥胖與高血壓發(fā)生相關(guān)的機制。已有的流行病學(xué)研究證實,目前,肥胖已成為全球的流行病,而肥胖伴高血壓將是21世紀(jì)我們面臨的最大的挑戰(zhàn)。
美卡素:一箭雙雕
目前上市的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)較多,如氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等。其中替米沙坦(美卡素)在結(jié)構(gòu)上有改進(jìn),使其親脂性更強,容易進(jìn)入組織。因此替米沙坦在體內(nèi)分布的容量在所有ARB內(nèi)是最高的。替米沙坦除了是ARB外,還是過氧化體增殖劑活化受體γ(PPARγ)激動劑。PPARγ屬于核受體超家族,調(diào)控許多基因(包括糖代謝和脂代謝的基因)的表達(dá)。PPARγ是核受體,一定要進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)才能發(fā)揮作用。PPARγ主要在脂肪細(xì)胞表達(dá),在血管壁細(xì)胞中也有。PPARγ激動劑被認(rèn)為是胰島素增敏劑,促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的骨骼肌攝取葡萄糖;使皮下脂肪細(xì)胞FFA轉(zhuǎn)化為甘油三酯,可降低血漿FFA,降低血壓、改善脂質(zhì)代謝,使甘油三酯水平下降、高密度脂蛋白膽固醇水平上升、大而輕的低密度脂蛋白增加;減輕炎癥,抑制脂肪細(xì)胞分泌TNFα,增強脂聯(lián)素分泌;在血管壁細(xì)胞有抗炎作用,能減輕動脈硬化病變。
替米沙坦是唯一在常規(guī)治療劑量下即具有PPARγ作用的藥物,而其他ARB雖然也有PPARγ激動劑的作用,但均需要在超過治療劑量許多倍的情況下才能顯示出這一作用(如圖)。
另外,替米沙坦與傳統(tǒng)的PPARγ激動劑不同,它僅具有部分PPARγ激動劑的作用,是選擇性的PPARγ調(diào)節(jié)劑。與傳統(tǒng)的PPARγ激動劑(如吡格列酮等)相比,二者均可以改善葡萄糖、脂肪代謝,但傳統(tǒng)PPARγ可增加體重,并有液體潴留;而替米沙坦則不增加體重,是由于其對受體激動和基因表達(dá)的不同效果,另外可阻斷反射性激活RAS引起的鈉水潴留。
美卡素,獨特的ARB
替米沙坦(美卡素)是ARB但同時是選擇性PPARγ激動劑,對代謝的益處超越了對RAS的阻滯。在JNC7、ESC/ESH和中國高血壓指南中,均將ARB確定為一線降壓藥。鑒于替米沙坦的藥理學(xué)特點,ARB中替米沙坦的降壓優(yōu)勢是:①具有ARB和PPARγ激動劑的雙重機制。②24小時強效、持久、平穩(wěn)降壓,即使在用藥末期血壓也能得到控制。③有效控制血壓晨峰。一些流行病學(xué)資料顯示,心梗、心源性猝死、卒中發(fā)生率均以清晨最高。因此控制晨峰血壓非常重要。④替米沙坦因為半衰期長,所以谷峰比值相對較高。有研究顯示,用替米沙坦治療12周后,與安慰劑相比,前者收縮壓谷峰比值為92%,舒張壓谷峰比值為100%。⑤替米沙坦的平滑指數(shù)(SI)高。SI可反映24小時血壓變化的情況及藥物降壓的平穩(wěn)性。2003年J Clin Hyperten報道,研究者薈萃分析了近1500例患者的血壓情況,在四種ARB中替米沙坦的SI最高。
總之,替米沙坦降壓的達(dá)峰時間為用藥后0.5~1.0小時,因而起效快,降壓迅速;谷峰比值高,接近100%,所以每日1次即可有效降壓;半衰期接近24小時,可以平穩(wěn)控制用藥末6小時血壓,可以顯著降低清晨心腦血管事件發(fā)生的危險。此外,替米沙坦是唯一不經(jīng)腎臟排泄的ARB,腎臟安全性高。患者對替米沙坦的耐受性好,不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑類似,使用安全可靠。
替米沙坦降壓作用外的其他作用,如對左室肥厚的作用,服用40~80 mg替米沙坦后在3個月時可使左室重量指數(shù)(LVMI)進(jìn)行性下降。用藥12個月時,LVMI下降與基線相比有顯著差異。在腎臟保護(hù)方面,用藥3個月,可顯著降低高血壓患者微量白蛋白尿52%,用藥12個月可降低69%。改善膽固醇和脂質(zhì)水平,與依普羅沙坦相比,替米沙坦用藥12個月可使總膽固醇、LDL-C、甘油三酯均顯著下降。對高血壓合并代謝綜合征患者,在用替米沙坦治療12周時,血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)變化均有下降。
美卡素,肥胖高血壓患者的合理選擇
肥胖在代謝綜合征的發(fā)生機制中起驅(qū)動作用。脂肪細(xì)胞通過釋放FFA及細(xì)胞因子引起代謝綜合征(包括高血壓、高血糖、血脂紊亂)。因此在治療肥胖者的高血壓時,不能只考慮阻斷RAS,還要考慮降低FFA對代謝的影響。
替米沙坦(美卡素)是具有ARB和選擇性PPARγ調(diào)節(jié)劑雙重作用的降血壓藥。替米沙坦具備降壓的雙重機制和藥理學(xué)特點,因而具有強效、長效、平穩(wěn)降壓的優(yōu)勢,半衰期達(dá)24小時,谷峰比為100%,特別有利于控制晨峰血壓。因此替米沙坦是治療肥胖高血壓患者更為理想的藥物。
（實習(xí)編輯：周云霞）
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