大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類毒性低微、口服方便且價格較廉的藥，按其大環(huán)結(jié)構(gòu)含碳母核的不同，可分為14、15和16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在治療學(xué)上的重要性僅略次于β-內(nèi)酰胺類（青霉素類、頭孢菌素類等）和氨基糖甙類。自1952年美國禮來公司推出第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)品--紅霉素后，該大類藥物不斷擴充，迅速成為全球抗感染用藥中一個十分重要的類別。
北京大學(xué)第一醫(yī)院國家藥品臨床研究基地專門從事抗生素研究的張惠琳教授告訴記者，大環(huán)內(nèi)酯類藥物主要作用于陽性菌、支原體和醫(yī)原體等病毒，對一般呼吸道感染治療效果較好，以口服為主。尤其值得注意的是，相較于多數(shù)抗生素對細菌膜無力的不足，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能夠作用細菌膜的特點使其優(yōu)勢尤為突出。但是，張教授也特別提醒，臨床使用要特別留意由于其抗菌譜相對較窄，所以只能作用陰性菌，而對陽性菌效果不明顯。
近年來，隨著對紅霉素研究開發(fā)的深入，一些高效、長效、生物利用度好、各具特色的新紅霉素半合成衍生物，如羅紅霉素、阿奇霉素等市場潛力日顯，使得大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在抗感染藥物中所擁有的市場份額進一步擴大。有一些專家甚至大膽預(yù)言：這一個世紀是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的時代--其市場潛力和發(fā)展機會之大由此可見一斑。
市場份額不斷擴大
近年來，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素發(fā)展形勢很好，已占到抗生素市場14.5％的市場份額，而且有繼續(xù)擴大的趨勢。大環(huán)內(nèi)酯類藥物在臨床使用的抗感染藥物中也牢牢地占據(jù)了穩(wěn)定地位，2004年其各類產(chǎn)品在樣本醫(yī)院的用藥市場銷售占有率排在第三位，占據(jù)抗感染藥物臨床應(yīng)用的15.15％。
而由于新一代大環(huán)內(nèi)酯類藥物不斷推出，臨床應(yīng)用仍日益擴大，有上升的趨勢。目前，在我國大環(huán)內(nèi)酯類抗生素市場上，一系列紅霉素衍生物如羅紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素，由于較好地解決了毒副作用問題，在臨床上使用日益廣泛，搶占了部分紅霉素的市場份額，使得紅霉素的應(yīng)用量不斷減少。中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士生導(dǎo)師、北京協(xié)和醫(yī)院耳鼻咽喉科主任曹克利教授告訴記者，現(xiàn)階段在臨床上這三類藥物"用得都不錯"，用量很大，屬于一線用藥。他指出，特別是阿奇霉素，由于給藥次數(shù)少、療程相對較短，在兒科應(yīng)用較受歡迎。
但同時，由于市場行情看好，目前國內(nèi)許多企業(yè)競相開發(fā)這三個品種，造成了激烈競爭的局面，使得生產(chǎn)能力過剩，價格競爭加劇，不利于市場的規(guī)范發(fā)展。
羅紅霉素銷售下滑
羅紅霉素制劑產(chǎn)品集中度較高，許多持有生產(chǎn)批文的廠商產(chǎn)量較小。在本土企業(yè)中，哈藥六廠、江蘇愛普森藥業(yè)、揚子江藥業(yè)、麗珠醫(yī)藥集團、浙江震元制藥等五大廠家的產(chǎn)量占了總量的85％，其他20多家的產(chǎn)銷量僅占15％左右。
近兩年，在β－內(nèi)酰胺類抗生素更新?lián)Q代的直接影響下，羅紅霉素制劑市場下滑，2004年前3季度的全國統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明：羅紅霉素片劑、膠囊總產(chǎn)量為5.7 億粒，與上一年同期相比下降了14％；顆粒劑僅為0.16億包，同比減少了28％。其上游產(chǎn)品羅紅霉素原料藥也頗受影響，在化學(xué)原材料、工業(yè)能源及人工費用上調(diào)形勢下，羅紅霉素原料藥產(chǎn)量增長較為緩慢，而且紅霉素、琥乙紅霉素的原料藥及制劑產(chǎn)銷也遭受較大的挫折，僅2004前3季度，琥乙紅霉素產(chǎn)量同比下降了37％，而紅霉素呈緩慢增長形勢，其前3季度產(chǎn)量比上年同期增長率為20％左右。
羅紅霉素在我國上市初的幾年里，正處在市場的培育期，在大腕企業(yè)全方位營銷推廣下，市場扶搖直上。但隨著開發(fā)熱度的提高和醫(yī)藥政策的不斷完善，國內(nèi)羅紅霉素市場也由潮起轉(zhuǎn)向潮落。近兩年，抗生素價格連續(xù)下調(diào)，用藥金額下降，用藥量雖然上升，羅紅霉素在2003年16城市樣本醫(yī)院用藥中排名已后移到92位，用藥金額為4205萬元。其中江蘇揚子江藥業(yè)集團的產(chǎn)品占據(jù)了總金額的47.8％，占該集團銷售收入的8.67％。進入2004年上半年，羅紅霉素仍是揚子江藥業(yè)的主打品種之一，占該類用藥總金額的 55.28％，但是在企業(yè)銷售收入的比重下降到6.38％。
對于羅紅霉素而言，2004年7月1日SFDA抗生素限售令是一道分水嶺，此前以哈藥六廠嚴迪為標志，在零售市場占據(jù)相當(dāng)?shù)姆蓊~；但一段時間之后，限售令的影響逐漸顯現(xiàn)，羅紅霉素往日風(fēng)韻也逐漸消失。
“當(dāng)家花旦”也受阻
目前，市場上大環(huán)內(nèi)酯類藥物中的強勢品種為阿奇霉素。由國家統(tǒng)計口徑獲得的數(shù)據(jù)表明，近幾年阿奇霉素在全國主要城市重點醫(yī)院的用藥金額排序中持續(xù)上升，在京、滬、穗等16市均已進入暢銷用藥品種百位之內(nèi)，在300家樣本醫(yī)院銷售額為1.86億元，分析推測，阿奇霉素在全國市場已達20億元左右。2004 年樣本醫(yī)院涉及到的阿奇霉素的國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)有102家，其中北京太洋藥業(yè)有限公司、遼寧大連輝瑞制藥有限公司、海南斯達制藥有限公司、四川科倫大藥廠、江蘇南京圣和藥業(yè)有限公司等是排名前五位的企業(yè)。
阿奇霉素是近年開發(fā)生產(chǎn)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是在紅霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)上修飾后得到的一種廣譜抗生素。該品最初由南斯拉夫SourPliva公司研發(fā)后在該國最先上市，美國輝瑞公司獲得全球開發(fā)權(quán)后，將其推向全球市場。1990年9月該產(chǎn)品在英國上市，1991年底獲FDA批準在美國上市，商品名為Zithromax（希舒美），該品于2005年10月專利期滿。阿奇霉素在上市后的十幾年里，全球銷售額穩(wěn)步上升，進入"重磅炸彈"藥品行列，其中美國和歐洲是阿奇霉素最大的消費國，美國年銷售額為9.61億美元，列為本國暢銷藥物第20位。
近幾年，雖然世界抗生素市場不斷變化，但阿奇霉素始終呈現(xiàn)出逐年增長的勢頭，2003年希舒美已達到歷史上的頂峰，高達20.10億美元，同比增長率為 32.6％。盡管隨著藥品專利期的結(jié)束，2004年阿奇霉素已進入"慢車道"，但是希舒美全年銷售額仍然達到了18.51億美元。
抗生素限售后，醫(yī)院處方藥市場份額增加，阿奇霉素的市場地位得到進一步鞏固。統(tǒng)計表明：抗生素限售令后，名列前茅的3個阿奇霉素品牌藥金額已增長了近20％。近兩年，阿奇霉素已是大環(huán)內(nèi)酯抗生素舞臺上的當(dāng)紅品種。
在向記者分析阿奇霉素特點時，張惠琳教授也充分肯定了其近年來在臨床使用上的強勢地位。她指出，由于阿奇霉素半衰期長，給藥次數(shù)少，療程較短，臨床上很受歡迎。而同類中走勢也不錯的羅紅霉素，由于其療程相對較長，且體內(nèi)活性明顯不如阿奇霉素，在使用中必然居于次選。與此同時，與大類中用量緊隨其后的克拉霉素相比，阿奇霉素可以通過靜脈給藥的用藥方式，無疑又"搶奪"了重癥患者這一塊的"市場"。
分析人士認為，阿奇霉素在我國的行政保護到期后，市場將發(fā)生一定的變化，但是表現(xiàn)不會太過強烈，而主要表現(xiàn)在招標采購中價格與質(zhì)量的競爭。2005年阿奇霉素市場品牌間的競相角逐愈演愈烈。
作為國內(nèi)拿到首張阿奇霉素生產(chǎn)許可的企業(yè)，北京太洋制藥在這一市場已經(jīng)打拼了十年。其市場總監(jiān)余偉告訴記者，阿奇霉素是我國自主開發(fā)的一個產(chǎn)品。 1995年8月，國家衛(wèi)生部批準北京太洋藥業(yè)生產(chǎn)阿奇霉素。至今，有關(guān)部門已下達了25個原料藥生產(chǎn)文號，194個制劑生產(chǎn)文號，有150多個不同規(guī)格、劑型的品牌。作為臨床應(yīng)用成熟的品種，阿奇霉素原料藥、片劑、膠囊已載入2000、2005版中國藥典，片劑、膠囊劑、顆粒劑已載入《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》。目前批準生產(chǎn)的劑型還有分散片、注射劑、輸液、干混懸劑和干糖漿劑等，在醫(yī)院的市場占有率逐步上升，并有少量出口，內(nèi)外銷市場形勢都很好。
然而，他進一步指出，盡管阿奇霉素近年來不斷走高，行強看漲，但是近一兩年來也面臨著一系列的問題--"藥品降價和招標對我們的影響都很大，醫(yī)院每次都只拿一點點的量，這直接影響到我們的銷量"。余偉告訴記者，今年受上述因素影響，太洋藥業(yè)的銷量充其量只有往年的70％--"事實上，這還是樂觀的估計，很可能連這個數(shù)字都達不到"，余偉向記者強調(diào)。
亟待走上創(chuàng)新路
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，包括紅霉素及其衍生物正在重新引起世界各國醫(yī)藥界的重視，其在抗感染藥物市場中保持著較高的增長率。
盡管近年來大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在抗感染藥物市場中保持著較高的增長率，但不得不承認的是，目前國內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的發(fā)展與國外相比仍保持著較大的差距。與此同時，大量生產(chǎn)能力集中于有限資源的低水平重復(fù)生產(chǎn)問題依然嚴重--2005年第一季度相關(guān)統(tǒng)計數(shù)字顯示，我國紅霉素的需求量僅為現(xiàn)有生產(chǎn)能力的 60％，這就意味著有40％的生產(chǎn)能力過�；蜷e置。而我國紅霉素受制于生產(chǎn)技術(shù)水平低、生產(chǎn)成本高，價格在國際市場上缺乏競爭力，受到出口外銷量小、下游產(chǎn)品及深加工產(chǎn)品對紅霉素的耗用量少、國內(nèi)市場用量增長不快等多重因素制約，出現(xiàn)了精制或深加工后的高端原料藥產(chǎn)品返銷進口的現(xiàn)象。而與此同時，國外已將研發(fā)重點轉(zhuǎn)移到開發(fā)酮基大環(huán)內(nèi)酯類抗生素上。
因此，有專家建議指出，國內(nèi)企業(yè)在當(dāng)前積極發(fā)展青霉素及頭孢菌素類半合成抗生素的同時，更應(yīng)該重視對紅霉素類衍生物與半合成抗生素的研究開發(fā)。如引進國外優(yōu)良菌種：目前國內(nèi)水平較高的臺山藥廠、大連藥廠只能達到6萬左右發(fā)酵單位，而在日本，發(fā)酵單位已達到10萬國際單位/毫升。國外其他國家也有8萬～9萬國際單位/毫升，可見菌種的差異很大。
業(yè)內(nèi)資深人士普遍認為，開發(fā)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素應(yīng)盡量避開國外專利，開發(fā)國內(nèi)尚缺、技術(shù)含量高、附加值高的新品種。也可與科研院所進行協(xié)作或引進先進技術(shù)，研制開發(fā)更新?lián)Q代的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素產(chǎn)品，如地紅霉素、泰利霉素、紅霉素A環(huán)式11，12碳酸天門冬氨酸鹽類等衍生物和復(fù)方新劑型產(chǎn)品。另一方面，國內(nèi)藥品用量增長緩慢是制約產(chǎn)品發(fā)展的關(guān)鍵，加大紅霉素衍生物及半合成藥物的開發(fā)，采用新的釋藥技術(shù)已勢在必行，而利用現(xiàn)代微丸包衣、脂質(zhì)體制劑技術(shù)是加快緩釋制劑、兒童制劑、肌肉注射劑開發(fā)的重要環(huán)節(jié)。此外還應(yīng)重視紅霉素衍生物氣霧劑、糖漿、混懸劑的研制，以推進紅霉素系列藥物市場的繁榮發(fā)展。
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